Narodil se 16. října 1886 v Plonsku v ruském záboru Polska a po vlně pogromů za první ruské revoluce odešel v roce 1906 do Palestiny. V té době již byl členem sionistického hnutí a v Palestině založil spolek "Dělníci Siónu", jehož ideovým základem bylo založení židovského "domova" v Palestině na principech židovského nacionalismu a světového socialismu. Na rozdíl od starousedlíků se Židé organizovaní v hnutí Ben Guriona zabývali výhradně zemědělstvím a zakládali židovské osady.
Když začala první světová válka, byl Ben Gurion pro svoji politickou činnost osmanskými úřady vypovězen z Palestiny a odešel do Velké Británie. Tam v roce 1917 vstoupil do nově zformované Židovské legie britské armády. Po válce vedl kampaň za imigraci Židů do Palestiny a stal se roku 1921 tajemníkem Všeobecné odborové federace židovských dělníků. Založil a od roku 1930 vedl Stranu práce - Mapaj. V roce 1939 se jeho strana postavila proti politice britské vlády, která se snažila příliv židovských imigrantů do Palestiny omezit.
Po vypuknutí druhé světové války odcestoval do Spojených států, kde si poprvé uvědomil sílu tamnější pětimilionové židovské komunity. Zde také přijal a posléze na konferenci sionistů v New Yorku v roce 1942 prosadil ideu založení židovského státu Izrael na území Palestiny. Ben Gurion delegátům řekl : "Historie rozhodla, že se máme vrátit do své vlasti a založit tam znovu izraelský stát." Na tomto základě se jeho strana Mapaj stala vedoucí silou Světové sionistické organizace a on sám se na 22. sionistickém kongresu 21. listopadu 1946 v Basileji stal předsedou jejího výkonného výboru.
Po vzniku státu Izrael v roce 1948 se Ben Gurion stal jeho prvním ministerským předsedou a zároveň i ministrem obrany. S vydatnou sovětskou pomocí se stal vítězem v první izraelsko-arabské válce, která vypukla bezprostředně po vyhlášení nezávislosti. V lednu 1949 pak strana Mapaj zvítězila ve volbách a Ben Gurion sestavil první zvolenou vládu. Pod jeho vedením ukončil Izrael spolupráci se SSSR a začal se orientovat na Spojené státy a ve vnitřní politice se začal více orientovat doprava. Po výbuchu bomby na sovětském velvyslanectví 9. února 1953 došlo dokonce k přerušení vzájemných diplomatických styků se SSSR.
V říjnu 1953 došlo ke konfliktu na izraelsko-jordánských hranicích a k následnému vpádu izraelské armády do Jordánska. To vyvolalo odsouzení mezinárosní veřejnosti a vládní krizi v zemi, po které Ben Gurion z úřadu premiéra odstoupil. Po další vládní krizi, vyvolané srážkami na izraelsko-egyptské hranici počátkem listopadu 1955, se Ben Gurion opět postavil do čela vlády. Ve funkci premiéra pak vedl druhou izraelsko-arabskou válku v roce 1956. Na přelomu 50. a 60. let pak ještě více upevnil politické i hospodářské vazby Izraele na Spojené státy a NATO, což vedlo k zesílení opozice vůči jeho vládě i v samotné straně Mapaj. Politická krize vyvrcholila za návštěvy západoněmeckého politika v Izraeli v červnu 1963, kdy byl Ben Gurion donucen k demisi. O dva roky později založil ze svého křídla v Mapaj vlastní stranu Rafi, kterou pak vedl až do roku 1970, kdy ze zdravotních důvodů odešel do ústraní.
Ben Gurion zemřel 1. prosince 1973 a je v Izraeli nazýván "otcem národa".
